《中国骨质疏松杂志》年9月第20卷9期：-.
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维生素D与成年人骨骼健康应用指南(年标准版)
中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会
文章作者等信息请参考既往文章：维生素D与成年人骨骼健康应用指南(年简化版)
１ 前言
人们对维生素D的重要性产生了越来越大的兴趣。维生素D不仅在维护骨骼健康中起作用，而且在非骨骼疾病中起潜在作用，如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心血管疾病等。虽然目前还没有对维生素D缺乏症(VitaminDdeficiency)的标准达成共识，但维生素D缺乏症在中国很常见，特别是在老年人中。由于意识到维生素D缺乏可能会使骨质疏松症进展、跌倒和骨折，导致检测血清25羟维生素D(25OHD)的需求日益增加;同时，由于缺乏25OHD检查的适应症、结果解释、以及维生素D缺乏症治疗的全国性指南，导致了医生和病人产生了混淆观点，并且，国外也出现了一些不同标准和实践方案。鉴于此，中国老年学学会骨质疏松委员会组织相关人员制定了《维生素D与成年人骨骼健康应用指南》。该指南适用于成年人骨骼疾病，或有骨病风险患者的维生素D缺乏症管理，但不针对儿童期、妊娠期、以及患有严重或终末期慢性肾脏病(4～5期)的人群。该指南由国内相关领域的专家共同合作完成。主医院(InstituteofMedicine，Washington，DC，USA)报告、内分泌学会(EndocrineSociety，Washington，D．C．，USA)指南，英国骨质疏松学会(NationalOsteoporosisSociety，Bath，England)指南，以及国内相关文献。本学会得到英国骨质疏松学会的许可，参考英国指南制定中国人群维生素D相关指导意见。需特别强调:在没有确凿证据，特别是国内相关研究还亟须深入的情况下，专家们借鉴国外资料，并基于个人观点和经验而达成共识。可以预料，随着更多研究的深入，本指南将在未来重新审定。同时，该临床指南旨在指导成年人骨骼健康管理，而不是为了影响公共卫生政策。关于中国营养学会版《中国居民膳食营养素参考摄入量(DＲIs)》，已经颁布。本指南同时也附录了相关组织的维生素D膳食营养参考值。
２ 术语和缩写
３ 主要建议
1．建议中国健医院、英国骨质疏松学会和澳大利亚骨矿学会等同道持相同观点:①血清25OHD＜30nmol/L(2.5nmol/L=1ng/mL)，为维生素D缺乏(VitaminDdeficiency);②血清25OHD30～49.9nmol/L，在一些人群中为维生素D不足(VitaminDinadequacyorinsufficiency);③血清25OHD≥50nmol/L，在几乎所有人群中为维生素D充足。需说明:由于在临床中对于普通个体的维生素D实际需求量并不清楚，为了保证个体的维生素D状况足够或潜在益处，医生也可建议使个体的维生素D达“适宜”状态，血清25OHD可能需50～75nmol/L或更高。
2．检测血清25OHD是评价维生素D状态的最好方法。当有临床证据怀疑患者有维生素D缺乏症时，就应该进行25OHD检测。血钙、甲状旁腺素和碱性磷酸酶异常时，通常在维生素D缺乏症的后期才表现出来。
3．推荐进行血清25OHD检测的对象:①通过维生素D治疗可能改善病情的骨病患者;②在特殊治疗之前，需矫正维生素D缺乏的骨病患者;③由于维生素D缺乏导致肌肉骨骼症状的患者。
4．骨质疏松症或脆性骨折患者，可能在同时补充维生素D和口服抗骨吸收药物治疗，对其进行常规维生素D检测可能没有必要。
5．根据血清25OHD值，结合临床高危因素，决定个体是否需维生素D治疗。口服维生素D3是维生素D缺乏症的首选治疗方法。
6．维生素D缺乏症治疗，应该根据患者特征、病情状况，同时结合维生素D制剂和剂型、维生素D检测、以及季节等因素，综合考虑治疗方案。
7．当需要快速矫正维生素D缺乏，如患者有疾病症状、或准备开始高效抗吸收药物治疗(唑来膦酸Zoledronate或狄诺塞麦Denosumab)，推荐的治疗方案是在固定负荷剂量的基础上，随后规则维持治疗。①负荷量方案:维生素D总量，IU;可以每周分开给予，或在6～10周内每日给予。②维持治疗方案:维生素D剂量～2IU/日(偶尔可达到4IU/日);每天给予，或较高剂量间歇给予。
8．当维生素D缺乏的矫正非紧迫时，或当补充维生素D同时口服抗骨吸收药物，或许可以进行维持治疗方案，而无需使用负荷剂量。
9．维生素D负荷量补足后1个月，或开始维生素D补充后，原发性甲状旁腺功能亢进症显露，此时需检测校正血清钙。
10．一般不需常规监测血清25OHD，但某些情况需进行维生素D检测，包括患者有维生素D缺乏症状、吸收不良、怀疑用药效果不佳等。
11．皮肤日光曝露是人类天然预备的最有效维生素D来源;日光照射皮肤合成维生素D量受多因素影响，如曝露时间、曝露时间长短和面积、季节、纬度、年龄、性别、皮肤颜色等。
12．如果个体很少曝露日光，应该从食物和添加剂中获得足量维生素D，进行维生素D添加补充。65岁及以上老年人的维生素D推荐摄入量为IU/日;维生素D缺乏症高危人群可能需更高剂量。
4 维生素D在骨骼健康中的作用
维生素D对肌肉骨骼健康至关重要，因为它促进肠道钙磷吸收，并在肌肉功能中起重要作用［1-3］。维生素D缺乏症的主要表现在成人为软骨病，在儿童为佝偻病;不严重的维生素D缺乏症，称为维生素D不足，可能会导致中老年继发性甲状旁腺功能亢进症、骨质流失、肌肉无力、跌倒和脆性骨折［4-8］。
维生素D和甲状旁腺激素
目前评估维生素D状态的最佳方法为检测血清25OHD［9］。由于血清25OHD与甲状旁腺激素(PTH)之间呈负相关关系，血清25OHD低于阈值时导致甲状旁腺激素高于正常范围，此阈值作为定义维生素D不足的生化标准［9，10］。然而，血清25OHD和PTH之间的负相关关系可能受一些因素影响，包括年龄、钙摄入量、体力活动、肾功能、种族、镁状态和维生素D结合蛋白等［9，11-15］。此外，使用不同试剂检测25OHD和PTH，也可能影响25OHD的阈值浓度;在此阈值显示时，也可发生继发性甲状旁腺功能亢进［9，16］。因此，目前关于维生素D缺乏和不足的生化标准还没有明确的共识。
荷兰学者Lips分类维生素D不足为轻度不足(25OHD25～50nmol/L)、中度不足(12.5～25nmol/L)和重度不足(＜12.5nmol/L)，此时，PTH分别增加大约为＜15%、15%、30%和＞30%。相比之下，北美研究提示，最佳血清25OHD浓度可能需高达80～nmol/L［17］。一些组织和机构也认为，维生素D不足时，25OHD＜75nmol/L，包括北美内分泌学会(EndocrineSociety，Washington，D．C．，USA)［3］、国际骨质疏松基金会(InternationalOsteoporosisFoundation，Nyon，Switzerland)［18］、美国骨质疏松症基金会(NationalOsteoporosisFoundation，Washington，D．C．，USA)［19］、加拿大骨质疏松委员会(OsteoporosisCanada)［20］等。
医院调查了维生素D状况与骨骼健康间的关系，提出了《钙和维生素D的膳食参考摄入量》报告［21］。该报告使用证据来源于由美国卫生保健研究和质量机构(AHＲQ)委托渥太华大学［22］和塔夫茨大学循证实践中心［23］完成的两个文献系统评估。其研究探讨血清25OHD和骨骼健康相关指标间关系，包括PTH、钙吸收、钙平衡、骨矿物密度(BMD)、骨折风险和佝偻病/骨软化等，以及维生素D状态和生理表现之间的关系，包括跌倒等。
根据相关结果，医院强调:在不同的血清25OHD浓度阈值，PTH可达到一个平台，而此25OHD阈值变化范围从＜30nmol/L到～nmol/L;同时也指出:对于大多数人，血清25OHD浓度介于30～49.9nmol/L时，可以有足够的钙吸收。
维生素D和骨密度
AHＲQ渥太华组发现充足证据支持血清25OHD与BMD变化有关。血清25OHD低于一定水平时，髋部骨质流失增加，但此血清25OHD浓度变化范围可达到30～80nmol/L。然而，医院指出:这些观察性研究可能受一些因素影响，包括年龄、膳食钙摄入、生理活动和其他因素等等。AHＲQ渥太华组认为佝偻病患者血清25OHD浓度几乎都低于27.5nmol/L，但其大多数研究分析来源于膳食钙摄入较低的发展中国家。医院强调:除非血清25OHD＜30nmol/L，不会发生临床表现明显的软骨病。AHＲQ塔夫茨组根据他们的随机对照试验(ＲCTs)得出结论:有很好证据支持维生素D和钙剂联合补充可以适度(modest)增加BMD，但还不清楚维生素D单独补充是否有益于BMD。
维生素D、跌倒和骨折
根据随机对照试验分析和观察研究，AHＲQ渥太华组报道血清25OHD与跌倒或其他生理表现间关系具有不一致性，但整体评价认为二者间还是具有相关性。塔夫茨组进行的一项荟萃分析发现，没有证据表明维生素D治疗可以减少或预防老年人跌倒。这与Bischoff-Ferrari［24］以前报道荟萃分析结论不一致，医院对此局限性也进行讨论［21，25］。医院的最后结论认为:观察研究数据支持个体维生素D状况与生理表现间存在联系;随机对照研究提示维生素D补充超过IU/日，无论是在补钙或没有补钙情况下，都可能对生理表现有益。
关于补充维生素D对骨折效果的随机对照试验，荟萃分析表明:钙和维生素D的联合补充，可适度降低髋关节和其它非脊椎骨折的风险，但维生素D单独补充没有此效果［26，27］。AHＲQ塔夫茨组结论认为，维生素D和钙剂联合补充，可以降低群居机构老年人的骨折风险;但对社区居住的老年人，其效果不一致。
关于维生素D补充对跌倒和骨折效果的随机对照试验，其解释难点在于这些研究的不一致性，涉及到伴随的补钙，维生素D剂型、剂量、给药途径和基础水平，以及研究人群等［2］。而且，在多数补充维生素D的大型随机对照试验中，往往只测量了部分受试者的血清25OHD，并采用了不同的检测试剂，这些因素导致难以确定有益于预防跌倒和骨折的合适维生素D水平［28］。
中国成年人群的维生素D状况分析
中国是一个幅员辽阔的多民族国家，近年来对维生素D状况逐渐 内分泌学会指南［3］定义维生素D缺乏症为血清25OHD＜50nmol/L;同时主张25OHD浓度应超
过75nmol/L，以便最大限度地发挥维生素D对钙、骨骼和肌肉代谢的作用。关于骨骼健康相关的维生素D临界值，建议中国人维生素D参考值与医院、英国骨质疏松学会、澳大利亚骨质疏松学会和骨矿学会等观点相一致:
1．血清25OHD＜30nmol/L，维生素D缺乏。
2．血清25OHD30～49.9nmol/L，在一些人群中为维生素D不足。
3．血清25OHD≥50nmol/L，在几乎所有人群中为维生素D足够。
4．由于在临床中对于普通个体的维生素D实际需求量并不清楚，为了保证个体的维生素D状况足够或潜在益处，医生也可建议使个体的维生素D达“适宜”状态，血清25OHD可能需50～75nmol/L或更高。
5 应该如何评估维生素D状态
介绍
维生素D的代谢产物已证实超过40种［67］。实际上，绝大多数的代谢产物在循环中的半衰期很短，因而很少引起注意。虽然前维生素D的半衰期接近24h［68］，但相对短于25OHD的半衰期(21～30d)［69，70］;因此，测量25OHD是反映体内由日光和膳食来源的维生素D储备的较好指标。人体内最有生理活性的维生素D循环代谢物是1，25(OH)2D，其半衰期为4～15h［71-74］。25OHD在循环中浓度为nmol/L级单位，1，25(OH)2D在循环中浓度为pmol/L级单位。
25OHD合成依赖于肝脏中的25-羟化酶，此步骤主要依赖于底物(维生素D)浓度［75，76］;25OHD浓度因紫外线曝露而产生季节性变化。1α-羟化酶主要在肾脏产生，但也可能存在于胎盘、骨骼、皮肤和肉芽肿组织(如结节病、结核)，以及许多其他组织中［77］。1，25(OH)2D需要25OHD作为底物，在肾脏中的产生速度受循环中血钙和PTH浓度的影响。鉴于这些原因，以及其半衰期短，1，25(OH)2D不是反映体内维生素D状况的较好指标;同时，25OHD需减少约10nmol/L时，1，25(OH)2D才会有显着降低［78］。25OHD缺乏引起血钙稳态改变时，PTH检测可反映25OHD缺乏;但PTH变化受25OHD影响外，还有很多其他因素;同时，多因素可以导致甲状旁腺功能亢进症［79］。维生素D体内代谢参考图4。
维生素D生化状态评估
25OHD测量时需要考虑下列因素:血浆中的维生素D结合蛋白(VDBP)，以及与维生素D结合的白蛋白浓度。血液循环中的25OHD(骨化二醇)包含来源于植物膳食或真菌衍生的25OHD2，以及来源于日光和动物食品的25OHD3。对于多数人群，大部分(80～90%)循环中25OHD由日光紫外线照射皮肤中的脱氢胆固醇，经25-羟化酶作用在肝脏中产生，其余(10～20%)25OHD来自饮食。
循环中25OHD为nmol/L级单位，检测需采用特殊方法［80］。以前Nichols公司曾采用维生素D结合蛋白竞争法来检测，后来一些公司如DiaSorin和Ｒoche公司分别成功研发出了针对25OHD、IDS和25OHD3的抗体，而抗体检测的灵敏度、特异性和抗干扰能力比竞争维生素D蛋白结合法更优越，此法亦易于整合到全自动免疫检测平台，使得25OHD检测能够全自动且高效，更适用于临床机构大样本量的检测。目前市场上各公司都采用了各有竞争力的维生素D检查方法，其检测机制也有所不同。由于25OHD亲脂特性、与维生素D结合蛋白(VDBP)和血清白蛋白的很强亲和力、维生素D多种代谢产物，以及C3异构体和其他抗体因素等的干扰等，25OHD检测结果的准确性不尽相同。为了提高25OHD检测质量，国际上采用了维生素D外部质量评估计划(VitaminDExternalQualityAssessmentScheme，DEQAS， 维生素D治疗可能改善病情或特殊治疗之前，需矫正维生素D缺乏的骨病患者
此组病人主要包括软骨病和骨质疏松症患者。软骨病患者常感觉到不同症状，包括骨骼关节和肌肉疼痛、痛觉过敏、肌肉无力和步态蹒跚。有很好证据支持矫正维生素D对软骨病十分必要，并也可能有益于骨质疏松症。有些骨病在药物治疗之前，宜先矫正维生素D缺乏，例如Paget病用双膦酸盐治疗。
应用高效抗吸收药物(唑来膦酸Zoledronate或狄诺塞麦Denosumab)开始治疗骨质疏松症之前，也需矫正维生素D缺乏症，以避免发生低钙血症。然而，对骨质疏松症或脆性骨折患者，已确定联合补充维生素D和口服抗骨吸收治疗，常规进行25OHD检测可能并非必要。
患者具有肌肉骨骼症状，可能归因于维生素D缺乏
维生素D缺乏症的症状常模糊不典型，同时，难以确定血清低25OHD水平、或其它生化标记物是否与症状具有因果关系(如营养不良或缺乏户外活动)。然而，如果怀疑患者症状由软骨病导致，或有慢性全身疼痛［82，83］，此时，该患者的临床和实验评估中应该包括检测血清25OHD。
具有维生素D缺乏症高风险的无症状个体
无症状个体中有许多因素导致25OHD水平较低，更可能有维生素D缺乏，相关人群包括:①所有孕妇和哺乳期妇女(尤其是青少年和年轻妇女);②65岁及以上老年人;③日光暴露不足或缺乏的人群，例如一些人群由于文化因素遮盖皮肤、足不出户、或长时间居于室内;④肤色较深人群。中国老年学学会骨质疏松委员会建议这些人群需较高的维生素D摄入量(见预防部分)。建议不要在这些人群中常规进行25OHD检测。
无症状健康个体
此人群筛查尚未开展，也将不能获得公认的筛查标准［84］。尽管维生素D缺乏非常普遍，不推荐普遍筛查无症状人群。
7 谁将得到治疗
前一部分讨论了应进行维生素D缺乏症检测的对象，在进行25OHD检查的患者中，其结果处理如下:
1．血清25OHD＜30nmol/L，建议治疗。
2．血清25OHD30～49.9nmol/L，具有下列高危因素者建议治疗:①脆性骨折、有骨质疏松病史或骨折高风险;②应用抗骨吸收药物治疗骨病;③具有症状疑为维生素D缺乏症所导致;④具有发生维生素D缺乏症的相关风险因素，如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑皮肤，等等;⑤甲状旁腺素升高;⑥应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素;⑦吸收不良相
关的情况。
3．血清25OHD≥50nmol/L，说明维生素D在安全范围;并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素D水平。
8 如何治疗维生素
D缺乏症基本原则和目的
维生素D缺乏症治疗，应该根据患者特征、病情状况，同时结合维生素D制剂和剂型、维生素D检测、以及季节等因素，综合考虑治疗方案。
在初级保健中，维生素D治疗实践应该是任何临床管理指南的核心;治疗方案必须被非专业的初级保健医生和患者所接受。为了使患者配合坚持治疗，要同时考虑治疗方案的复杂性，以及患者的个人宗教和文化信仰，例如:某些制剂中是否含有明胶，维生素D来源于动物或植物，以及制剂中是否含有过敏原等。
初级保健医生应清楚维生素D是否现成容易得到、价格适当、制剂配方质量可靠，以及监测所具备相关实验室服务。如果得到正确评估、生化检测和良好治疗依从性，维生素D缺乏症的治疗应该有效。
维生素D缺乏症骨病患者治疗的主要目的:①使用足够的剂量，以确保矫正维生素D缺乏(达到理想情况25OHD≥50nmol/L);②及时改善维生素D缺乏症的临床后果;③避免维生素D中毒。
维生素D3，还是维生素D2
目前，在中国和美国有维生素D3和维生素D2不同制剂应用于临床，在欧洲，维生素D3较多应用于临床;同时，北美内分泌学会［3］认为维生素D3和维生素D2都可产生较好效果。但有很多争论关于动物源性维生素D3和植物源性维生素D2的治疗优点。生化指标显示维生素D2似乎比维生素D3更快在组织中清除［85-87］，并且生物利用度较低［88］，特别是在间歇大剂量给药情况下［89］。鉴于此争议，以及各种剂型应用情况不一致性，提供维生素D2和维生素D3的指南。
建议:基于目前医学共识以及25OHD2检测相关问题，推荐与国际骨质疏松基金会［18］和英国骨质疏松学会［56］观点一致，维生素D3作为首选制剂用于治疗维生素D缺乏。
口服或肌肉注射给药
虽然肌肉注射可以使维生素D全部附于体内，但使用前需考虑相关重要因素，包括其不可预知的生物利用度［90］，较慢达到饱和状况［87］，以及较口服制剂麻烦。胃肠外的维生素D应用不作为首选的治疗指导，主要是由于个体间吸收变异性显著不同。
建议:推荐口服维生素D。
固定或滴定给药方法
滴定给药法(titrateddosingstrategy)是通过给予低剂量的药物，逐步达到所需的药物水平。25OHD的浓度变化，不仅受外部因素影响，例如曝露日光和饮食，而且受个体特征影响，包括遗传因素［91］和身体组成成分［92，93］;个体这些特点，也可影响后续维生素D补充的药代动力学和药效［94］。
滴定治疗法在减少毒性和改善饱和状态方面，具有潜在益处，能更精确达到饱和状况。但需考虑它增加费用，并使医生治疗和病人依从性变得更为复杂。鉴于目前还没有研究来比较滴定治疗法与固定剂量治疗法的效果，优先考虑更为简便的固定剂量治疗法。
建议:推荐治疗方法为固定负荷剂量和维持治疗的方法。
较低每日剂量，还是较高间歇剂量
关于较低每日剂量和较高间歇剂量给药法的需要和益处，还没有一致观点。在几个比较研究中，其中一个发现在护理中心不太容易实施间歇给药法，因而效果较差［95］;但不同给药方案得到持续实施时，可以达到相同的生化效果［96］。
较低每日剂量的证据主要基于药物治疗骨质疏松症的临床试验研究［97］，然而，这些患者中很少有严重维生素D缺乏，并且，高剂量的每日维生素D制剂并未应用于社区研究中。此外，大多数研究都只专注于短期治疗，而没有研究长期、高剂量、间歇疗法的风险和益处［98］。国内相关研究还很缺乏。
治疗替代方案(见附录1)包括长达数周高剂量维生素D3(或D2)的负荷量阶段，然后转为维持阶段。维持阶段可根据患者的需要或愿望选择每日添加量补充，或较不频繁的“补足”。还可能有部分患者(如胃肠功能紊乱)无法维持足够的维生素D水平，因此，他们可能需在专科医师的指导下，提供更为积极的替代或维持方案。
过去有观点认为:单次大剂量维生素D(，IU或更高剂量)可能导致维生素D缺乏症的持续矫正，并可避免依赖持续规则小剂量补充。此建议最初在佝偻病和软骨病的治疗中提出，并在老年人维生素D缺乏症治疗中也被认为是一种可选的治疗方法，然而，最近建议提示间歇大剂量维生素D
给药无效［99］，实际上它还可能增加骨折风险［］。
在进一步研究缺乏的情况下，不推荐使用这种单次负荷剂量方法，相反，我们推荐负荷剂量分次给予，然后进入维持阶段。
建议:①当需要快速矫正维生素D缺乏，如患者有疾病症状、或准备开始高效抗吸收药物治疗(唑来膦酸Zoledronate或狄诺塞麦Denosumab)，推荐的治疗方案是在固定负荷剂量的基础上，随后规则维持治疗;②维生素D缺乏的矫正非紧迫时，或当补充维生素D同时口服抗骨吸收药物，或许可以进行维持治疗方案，而无需使用负荷剂量。
钙剂补充
补钙剂量在～mg/日时，其持续性［］和效果较差［］。最近一项荟萃分析提示:钙剂和维生素D的联合补充可以降低死亡率，而维生素D单独补充没有发现此效果［］。
建议:①为了保障骨骼健康，需倡导摄入足量膳食钙，并鼓励患者和医师使用“钙计算器”(如
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